Auf dem 27. Kongress der World Muscle Society wurden aktuelle Daten zu neuen Therapien, Biomarkern und Auswirkungen von digitalen Technologien auf die Versorgung von Menschen mit neuromuskulären Erkrankungen vorgestellt.
An dieser Stelle kommentiert Dr. Jiri Vajsar (Klinischer Direktor des Hospital for Sick Children, Toronto, Kanada, und Ko-Vorsitzender des WMS 2022) ausgewählte Highlights des Kongresses, der vom 11. bis 15. Oktober 2022 in Halifax, Kanada, stattfand. Weitere Neuigkeiten von der WMS 2022 finden Sie in der täglichen Berichterstattung von Neurodiem über die Veranstaltung.
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Dr. Vajsar berichtet: „Der Kongress war das erste persönliche Meeting nach einer zweijährigen Unterbrechung aufgrund der COVID-19-Pandemie. Zum ersten Mal war es auch ein hybrides Treffen mit gleichzeitigen virtuellen Präsentationen. Vier Tage lang wurden in Vorträgen von Klinikern, Grundlagen- und Translationswissenschaftlern aktuelle Entwicklungen auf dem Gebiet der neuromuskulären Erkrankungen vorgestellt.“
Neue Daten aus Dr. Vajsars eigener Einrichtung in Toronto, Kanada, belegen die Fähigkeit der künstlichen Intelligenz (KI), die Diagnose neuromuskulärer Erkrankungen zu verbessern. Die Forscher konzentrierten sich auf die Gliedergürtel-Muskeldystrophie (Limb-Girdle Muscular Distrophy, LGMD) der Typen R1–6, 9 und 12. Sie analysierten eine Datenbank mit Muskel-MRT-Aufnahmen von 950 Patienten.
Die Wissenschaftler berichteten Folgendes:
- Durch die Anwendung von KI auf die Datenbank wurden MRT-Muster identifiziert, die mit bestimmten Diagnosen korrelierten.
- Es wurde eine App entwickelt, die die Diagnose auf Grundlage des Muskel-MRT-Musters mit > 90 % Genauigkeit vorhersagen könnte.
Dr. Vajsar kommentierte: „KI ist eine revolutionäre Errungenschaft der Informatik, die sich zu einem wichtigen Bestandteil der zukünftigen Medizin entwickeln wird. Viele neuromuskuläre Erkrankungen weisen ähnliche Anzeichen und Symptome auf, und die Differentialdiagnose kann schwierig sein.
„Diese Studie ist ein großartiges Beispiel, das bestätigt, dass KI ein Diagnoseinstrument für neuromuskuläre Erkrankungen auf der Grundlage von Muskel-MRT-Erkennungsmustern sein kann. Die potenziellen Auswirkungen der KI und der neu entwickelten App sind enorm, da sie Gesundheitsdienstleistern eine umgehende Diagnose ermöglichen. Diese können sie dann sofort an ihre Patienten weitergeben.“
„Die potenziellen Auswirkungen der KI sind enorm“
Dr. Jiri Vajsar
Eine andere Studie zeigte, wie maschinelles Lernen unser Verständnis der kognitiven Beeinträchtigung bei Patienten mit myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1) erweitern kann. Die Forscher nutzten Techniken des maschinellen Lernens, um Daten aus bildgebenden Verfahren des Gehirns mit neuropsychologischen Ergebnissen zu kombinieren. Damit wollten sie mögliche strukturell-funktionelle Zusammenhänge untersuchen, die den Rückgang der kognitiven Fähigkeiten erklären könnten.
Die Analyse zeigte Folgendes:
- Die Ergebnisse der neuropsychologischen Tests bestätigten, dass die Wahrnehmungsorganisation, die Verarbeitungsgeschwindigkeit und das Arbeitsgedächtnis bei Patienten mit DM1 im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen beeinträchtigt sind.
- Durch maschinelles Lernen konnten mehrere neue Muster identifiziert werden. Diese deuten darauf hin, dass der Rückgang der kognitiven Fähigkeiten mit spezifischen Veränderungen im Gehirn einhergeht. Dazu gehören z. B. erhöhte Hyperintensitäten und eine ausgedehnte Integritätsverteilung in bestimmten Bahnen der weißen Substanz.
Dr. Vajsar kommentierte: „DM1 wird mit fortschreitenden Hirnfunktionsstörungen in Verbindung gebracht und ist ein wichtiger Bereich, in dem weitere Forschung notwendig ist. Dieser Vortrag beleuchtete wichtige klinische Fragen und Studieninstrumente für Patienten mit DM1. Ihr Einsatz der kombinierten multimodalen Fusion von Neuroimaging- und neurokognitiven Testdaten ist recht innovativ und ergänzt die bestehenden Instrumente, die bei Patienten mit DM1 eingesetzt werden können.“
Mehrere Berichte auf der WMS 2022 enthielten aktuelle Informationen über klinische Studien, in denen neue Therapien für neuromuskuläre Erkrankungen untersucht wurden. Es wurden Langzeitdaten aus der ASPIRO-Studie vorgestellt, einer ersten Studie zur Gentherapie Resamirigene Bilparvovec bei Jungen mit X-chromosomaler myotubulärer Myopathie (X-Linked Myotubular Myopathy, XLMTM).
Obwohl die Studie aufgrund des Auftretens von tödlichen hepatobiliären Ereignissen bei 4 der 24 Patienten aktuell unterbrochen wurde, liegen für die überlebenden 20 Patienten Langzeitergebnisse vor. Alle Patienten waren zu Beginn der Studie auf ein Beatmungsgerät angewiesen und wurden im Durchschnitt 22,8 Stunden pro Tag beatmet. Nur 1 Patient konnte selbstständig sitzen; keiner der Patienten hatte weiterreichende Meilensteine erreicht.
Die Ergebnisse (siehe Kasten) deuten darauf hin, dass bei vielen überlebenden Patienten erhebliche Verbesserungen in Bezug auf die Unabhängigkeit von der Beatmung, die Atemkraft und die Skelettmuskelfunktion erzielt und aufrechterhalten wurden.
Langzeitergebnisse der Gentherapie (Resamirigene Bilparvovec) bei Jungen mit XLMTM | ||
| Niedrige Dosis 1,3 x 1014 vg/kg (n = 6) | Hohe Dosis 3,5 x 1014 vg/kg (n = 14)
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Mediane Nachbeobachtungszeit, Monate | 4,1 | 2,5 |
Medianes Alter zum Zeitpunkt der Behandlung, Jahre (Spanne) | 0,9 (0,8–4,1) | 1,9 (0,6–6,0) |
Erreichen und Beibehalten der Unabhängigkeit vom Beatmungsgerät, n | 6 | 10 |
Durchführung einer Dekanülierung, n | 4 | 5 |
Erreichen von selbstständigem Gehen, n | 5 | 4 |
Erreichen der Fähigkeit des Treppensteigens, n | 4 | 2 |
Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, n | 2 | 7 |
Dr. Vajsar kommentierte: „Eine wachsende Zahl von Einzelgenerkrankungen wird heute mit verschiedenen Gentherapien behandelt. Diese Studie über die verheerende kongenitale XLMTM befasst sich mit dem Austausch des Myotubularin-1-Gens.
„Die Patienten, die mit intravenöser Gentherapie behandelt wurden, zeigten enorme Verbesserungen, aber es gab auch mehrere tödliche unerwünschte Ereignisse. Da dies erst der Anfang einer neuen Reise in der Entwicklung gezielter Gentherapien für neuromuskuläre seltene Krankheiten ist, wird es wichtig sein, die Behandlungseffekte, die Pharmakodynamik und die Sicherheit sorgfältig zu charakterisieren und Wege zu finden, um unerwünschte Ereignisse zu minimieren.“
„Dies ist erst der Anfang einer neuen Reise in der Entwicklung von Gentherapien für neuromuskuläre seltene Krankheiten“
Dr. Jiri Vajsar
Außerdem wurden Daten aus der Phase-III-Studie EPIDYS bei Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) vorgestellt. Die in Frage kommenden Patienten (im Alter von ≥ 6 Jahren und gehfähig) wurden randomisiert; sie erhielten 18 Monate lang Givinostat, einen Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitor, oder Placebo.
Die Wissenschaftler berichteten Folgendes:
- Der primäre Endpunkt der Studie wurde erreicht: Die Patienten in der Givinostat-Gruppe wiesen im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine signifikant größere Veränderung der Zeit für das Überwinden von vier Treppenstufen ab der Baseline auf (geometrisches Mittelwertverhältnis der kleinsten Quadrate 0,86; p = 0,0345).
- Die sekundären Endpunkte sprachen durchweg für Givinostat gegenüber Placebo, und die Auswirkungen auf den Gesamtscore des North Star Ambulatory Assessment, den kumulativen Funktionsverlust und den Muskelfettanteil waren nominell signifikant (p < 0,05).
- Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Givinostat war akzeptabel.
Dr. Vajsar kommentierte: „Es besteht ein ungedeckter Bedarf an Behandlungen für DMD, da es keine ursächliche Behandlung gibt und die langfristige Anwendung von Steroiden mit schweren Nebenwirkungen verbunden ist. Neue Therapien zielen auf verschiedene Wege ab, die zu Muskeldystrophie führen. Die pharmakologische Blockade von HDAC verringert die Fibrose und fördert die kompensatorische Regeneration in den Skelettmuskeln von Mäusen.
„Diese klinische Studie hat gezeigt, dass die Behandlung mit einem starken HDAC-Inhibitor ein gutes Verträglichkeitsprofil aufweist. Es liegt zunehmende Evidenz dafür vor, dass HDAC-Inhibitoren bei der Behandlung von Jungen mit DMD zusammen mit anderen Pharmakotherapien und möglicherweise der Gentherapie eine Rolle spielen könnten.“
„HDAC-Inhibitoren könnten eine Rolle bei der Behandlung von Jungen mit DMD spielen“
Dr. Jiri Vajsar
Außerdem wurden Langzeitdaten aus der COMET-Studie der Phase III bei Patienten mit Morbus Pompe vorgestellt. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von Avalglucosidase alfa (AVAL) mit der von Alglucosidase alfa (ALGLU) bei Patienten mit spät einsetzender Krankheit verglichen. Insgesamt 95 Patienten nahmen an einer Verlängerungsstudie mit AVAL teil. Darunter waren 51 Patienten, die ursprünglich AVAL erhielten („AVAL-Gruppe“), und 44 Patienten, die von ALGLU auf AVAL umgestellt wurden („Wechselgruppe“). Die Ergebnisse wurden in Woche 145 gemessen.
Die Studie zeigte:
- Die Lungenfunktion verbesserte sich in der AVAL- und der Wechselgruppe in ähnlichem Maße (Veränderung des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der forcierten Vitalkapazität in % des Vorhersagewerts +1,43 % bzw. +1,26 % gegenüber Baseline).
- Die Verbesserung der 6-Minuten-Gehteststrecke in Woche 145 war in der AVAL-Gruppe größer als in der Wechselgruppe (+20,65 m bzw. 0,29 m).
- Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich (96,1 % bzw. 97,7 %).
- Sechs unerwünschte Ereignisse führten zum Abbruch der Behandlung, davon 4 im Zusammenhang mit der Behandlung (Augenhyperämie, Erythem, Urtikaria, Atemnot).
Dr. Vajsar kommentierte: „Morbus Pompe ist eine seltene, fortschreitende neuromuskuläre Erkrankung, die durch einen Mangel an lysosomaler saurer α-Glucosidase (GAA) und eine anschließende Glykogenanreicherung verursacht wird. AVAL, eine verbesserte rekombinante humane GAA-Enzymersatztherapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT), ist für eine erhöhte zelluläre Aufnahme und Glykogenabbau konzipiert. Dabei betonten die Forscher den guten Behandlungseffekt und das Fehlen von Sicherheits- oder Immunogenitätsproblemen bei längerer Anwendung.“
Die Forscher betonten den guten Behandlungseffekt und das Fehlen von Sicherheits- oder Immunogenitätsproblemen.“
Dr. Jiri Vajsar
In anderen Forschungsarbeiten zu spät einsetzendem Morbus Pompe wurden die Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die Patienten analysiert. Im Januar 2022 führten Spezialisten aus dem Vereinigten Königreich eine Online-Patientenbefragung durch, um die Situation der Patienten und die Auswirkungen der Pandemie besser zu verstehen.
Die Ergebnisse gaben Aufschluss über den Diagnoseverlauf, den Grad der Behinderung und die Auswirkungen von COVID-19 (siehe Kasten).
Untersuchung von 37 Patienten mit spät einsetzendem Morbus Pompe |
Diagnose, Symptombelastung und Behandlung:
Auswirkungen der COVID-19-Pandemie:
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Dr. Vajsar kommentierte: „Diese Studie ist bemerkenswert. Sie unterstreicht die Bedeutung von intravenösen Infusionen zu Hause, wenn die zweiwöchentlichen ERT-Infusionen (und andere regelmäßige intravenöse Therapien wie intravenöses Gammaglobulin) zu Hause fortgeführt werden können. Diese häusliche Therapie könnte von vielen Ländern und Staaten organisiert werden. Sie würde den Zeitaufwand für Fahrten ins Krankenhaus einsparen und die Krankenhauskosten minimieren.“
„Die Therapie zu Hause würde den Zeitaufwand für Fahrten ins Krankenhaus einsparen und Krankenhauskosten minimieren“
Dr. Jiri Vajsar
Auf der WMS 2022 wurden auch neue Erkenntnisse über mikrovaskuläre Komplikationen bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA) vorgestellt.
Spezialisten aus dem Vereinigten Königreich führten eine Reihe von präklinischen Studien durch, um die zugrunde liegende Pathophysiologie gefäßbedingter Komplikationen und die Rolle von SMN (ein Protein, das bei Patienten mit SMA fehlt) bei der Gefäßentwicklung zu untersuchen.
Die Studien zeigten:
- Netzhaut-Gefäßdefekte bei SMA werden durch Beeinträchtigungen der Angiogenese und Gefäßreifung verursacht.
- Diese Defekte können in vivo durch eine Antisense-Oligonukleotid-Therapie zur Wiederherstellung von SMN rückgängig gemacht werden.
- Bei Patienten mit SMA besteht ein Ungleichgewicht in der Schädigung und Reparatur von Endothelzellen, was zu einer Zunahme der zirkulierenden Endothelzellen und einer Abnahme der endothelialen Vorläuferzellen führt.
- In kultivierten Endothelzellen von Mensch und Maus erwiesen sich Defekte in der Angiogenese und Gefäßbildung als Folge des SMN-Mangels als der zugrunde liegende Mechanismus, der zu mikrovaskulärer Pathologie führt.
Dr. Vajsar kommentierte: „Das Fehlen des ubiquitär exprimierten SMN-Gens führt nicht nur zu SMA, sondern ist auch mit einer gestörten Angiogenese und Reifung der Blutgefäße verbunden. Dies kann schließlich zu einer Mikrovaskulopathie führen.
„Dies ist eine wichtige Beobachtung, da zum Beispiel die SMA-Gentherapie Onasemnogene Abeparvovec mit thrombotischer Mikroangiopathie in Verbindung gebracht wurde. Daher müssen die Gesundheitsdienstleister dies berücksichtigen und die möglichen Komplikationen entsprechend behandeln.“
„Das Fehlen von SMN führt nicht nur zu SMA, sondern ist auch mit einer gestörten Angiogenese und Reifung der Blutgefäße verbunden“
Dr. Jiri Vajsar
Genetische Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) sind bei Patienten mit Sarkoglykanopathien weit verbreitet. Neue Daten, die auf der WMS 2022 vorgestellt wurden, tragen dazu bei, die möglichen Auswirkungen dieser Varianten zu verstehen.
Mithilfe von tiefgreifendem Mutationsscanning und Funktionstests im Hochdurchsatzverfahren erstellten Forscher in den USA lentivirale Bibliotheken, die alle möglichen kodierenden Variationen in den Genen SGCA, SGCB und SGCG enthalten, die in LGMD R3, R4 bzw. R5 involviert sind.
Mithilfe dieser Variantenbibliotheken konnten die Forscher:
- Einen funktionellen Score für jede Variante auf der Grundlage von Hochdurchsatz- und orthogonalen Funktionsscreens und Einzelzellsequenzierung berechnen.
- Den Funktions-Score durch Vergleich der Ergebnisse mit bekannten pathogenen und gutartigen Varianten, die bei Patienten in der Praxis identifiziert wurden, validieren.
- Eine Korrelation zwischen dem Funktions-Score und klinischen Merkmalen wie Ausbruch und Schwere der Krankheit feststellen.
Dr. Vajsar kommentierte: „Viele neuromuskuläre Krankheiten werden durch Mutationen in einem einzigen Gen verursacht. Das Auffinden und Interpretieren einer Mutation, die für die Krankheit verantwortlich sein könnte, ist jedoch oft herausfordernd. Die Forscher entwickelten eine neue Technik und erstellten eine Mutationsbibliothek, die eine schnelle Charakterisierung einer unbekannten/unsicheren Mutation ermöglicht.
„Derzeit steht diese Bibliothek nur für Sarkoglykanopathien zur Verfügung. Dieselbe Technik könnte aber auch für andere Gruppen genetisch bedingter neuromuskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Dies bietet eine enorme Chance, Patienten mit neuromuskulären Krankheiten und ihre Familien in genetischer Hinsicht genau zu diagnostizieren.“
„Forscher haben eine Mutationsbibliothek erstellt, die eine schnelle Charakterisierung einer unbekannten/unsicheren Mutation ermöglicht“
Dr. Jiri Vajsar
Zum Abschluss dieses Highlights von der WMS berichten japanische Forscher über einen neuen Biomarker, der bei der Früherkennung der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) helfen könnte.
Der Biomarker, bekannt als TAR-DNA-bindendes Protein 43 (TDP43), wurde bereits früher mit dem Absterben von Nervenzellen in Verbindung gebracht – eine Ursache für die fortschreitende Schwäche und Atrophie, die für ALS charakteristisch sind. Die postmortale Entdeckung einer Anhäufung von TDP43 in intramuskulären Nervenbündeln bei allen 10 Patienten mit sporadischer ALS (und bei keinem der 12 Kontrollpersonen ohne ALS) veranlasste eine größere Studie zur Bewertung von TDP43 in Muskelbiopsieproben.
Die Untersuchung der Muskelbiopsie ergab Folgendes:
- Von den 114 an der Studie teilnehmenden Personen wiesen 71 intramuskuläre Nervenbündel auf, 43 hingegen nicht.
- Von den 71 Personen mit Nervenbündeln wiesen 33 (47 %) Anzeichen einer TDP43-Akkumulation auf und wurden später mit ALS diagnostiziert.
- Die übrigen 38 Personen zeigten keine Anzeichen einer TDP43-Akkumulation und entwickelten keine ALS.
- Bei 3 der 43 Personen ohne intramuskuläre Nervenbündel wurde später ALS diagnostiziert.
- Bemerkenswert ist, dass 9 der Personen mit ALS-Diagnose TDP43-positive Bündel zeigten, aber nur zum Zeitpunkt der Biopsie Symptome der unteren Motoneuronen aufwiesen.
Dr. Vajsar kommentierte: „Die Diagnose der ALS ist nach wie vor herausfordernd. Die derzeitigen Diagnosekriterien (Awaji- und Gold-Coast-Kriterien) sind komplex und fehleranfällig. Abgesehen von der Elektrophysiologie gibt es keine anderen robusten Biomarker, die bei der Diagnose von ALS helfen könnten. Die Entdeckung eines aussagekräftigen pathologischen Biomarkers sollte in der klinischen Praxis und in Forschungsstudien berücksichtigt werden, insbesondere bei der spinalen Form der ALS.“
„Die Entdeckung eines aussagekräftigen pathologischen Biomarkers sollte in der klinischen Praxis und in Forschungsstudien berücksichtigt werden“
Dr. Jiri Vajsar
Weitere Informationen zu den neuen Entwicklungen, über die im Rahmen der WMS 2022 berichtet wurde, sind in der täglichen Berichterstattung über die Veranstaltung auf der Website von Neurodiem zu finden.